Sin embargo, las combinaciones de corticosteroides y AINEs<\/strong>\u00a0pueden tener beneficios terap\u00e9uticos adicionales en el tratamiento de algunas condiciones ya que estos bloquean de forma secuencial la cascada del \u00e1cido araquid\u00f3nico, proveniente de las prostaglandinas (PGs). Este efecto tambi\u00e9n puede ser adverso ya que las PGs benefician y protegen el tracto gastrointestinal (GI), la hemostasia y la funci\u00f3n renal.<\/p>\n Las PGs derivadas de la Ciclooxigenasa (COX<\/strong>) son muy importantes en la modulaci\u00f3n de la defensa y reparaci\u00f3n de la mucosa GI; las PGs derivadas de la COX-1<\/strong> apoyan el flujo sangu\u00edneo de la mucosa, la secreci\u00f3n de moco y bicarbonato y la agregaci\u00f3n plaquetaria normal, mientras que las PGs derivadas de la COX-2<\/strong> modulan la respuesta inflamatoria para que pueda ocurrir una cicatrizaci\u00f3n normal.<\/p>\n FISIOPATOLOG\u00cdA\u00a0<\/strong><\/p>\n La mucosa del tracto GI con frecuencia est\u00e1 expuesta a una amplia variedad de sustancias potencialmente da\u00f1inas, incluyendo aquellas que son ingeridas (huesos, f\u00e1rmacos, etc.) y secreciones end\u00f3genas (\u00e1cidos g\u00e1stricos, sales biliares). La mucosa GI no s\u00f3lo es capaz de resistir los da\u00f1os causados por estas sustancias en su mayor parte, sino que tiene una gran capacidad reparadora cuando el da\u00f1o se produce.<\/p>\n Sist\u00e9micamente, las PGs derivadas de la ciclooxigenasa (COX) son muy importantes en la modulaci\u00f3n de la defensa y reparaci\u00f3n de la mucosa GI. Las PGs derivadas de la COX-1 apoyan el flujo sangu\u00edneo de la mucosa, la secreci\u00f3n de moco y bicarbonato y la agregaci\u00f3n plaquetaria normal, mientras que las PG derivadas de la COX-2 modulan la respuesta inflamatoria para que pueda ocurrir una cicatrizaci\u00f3n normal. La hemostasia es altamente influenciada por las PGs. La agregaci\u00f3n plaquetaria y la vasoconstricci\u00f3n son promovidas por el derivado de agregaci\u00f3n plaquetaria Tromboxano A2<\/strong>, y la inhibici\u00f3n de la agregaci\u00f3n plaquetaria y la vasodilataci\u00f3n son promovidas por un derivado endotelial llamado Prostaciclina<\/strong>. Las PG renales ayudan a mantener el flujo sangu\u00edneo normal y la tasa de filtraci\u00f3n glomerular (TFG)<\/strong>.<\/p>\n Existen diferencias significativas entre especies respecto a la presencia y distribuci\u00f3n de las isoformas de la COX. En los perros, ambas isoformas de la COX tienen un papel importante en la funci\u00f3n renal normal. La COX-1 se expresa en altos niveles en los conductos colectores y la vasculatura renal<\/strong>, y los niveles basales de la COX-2 est\u00e1n en la m\u00e1cula densa, ramas ascendentes gruesas y en las c\u00e9lulas papilares intersticiales. La expresi\u00f3n de la COX-2 es marcadamente mayor en los perros con depleci\u00f3n.1<\/sup><\/p>\n En la actualidad, no existe informaci\u00f3n publicada acerca de la distribuci\u00f3n de las isoformas de la COX en el gato, pero la experiencia cl\u00ednica sugiere que son m\u00e1s susceptibles a la nefrotoxicidad inducida por los f\u00e1rmacos que los perros.<\/p>\n COMPLICACIONES GASTROINTESTINALES\u00a0<\/strong><\/p>\n Corticosteroides<\/strong><\/p>\n Los corticosteroides son conocidos por provocar \u00falceras y hemorragias GI en los perros.2-5<\/sup> Se cree que las \u00falceras son causadas por el bloqueo de la s\u00edntesis de las PGs a nivel de la fosfolipasa A<\/strong>.<\/p>\n Los corticosteroides tambi\u00e9n inhiben la cicatrizaci\u00f3n de las \u00falceras ya que alteran la composici\u00f3n de la mucosa g\u00e1strica, disminuyen la tasa de recambio celular de la mucosa, reducen la proliferaci\u00f3n capilar y de fibroblastos y ayudan a la degradaci\u00f3n del col\u00e1geno.<\/p>\n AINES<\/strong><\/p>\n A trav\u00e9s de la inhibici\u00f3n de las PGs, los AINES reducen la secreci\u00f3n de moco y de bicarbonato, aumentando la secreci\u00f3n de \u00e1cido g\u00e1strico y reduciendo el flujo sangu\u00edneo de la mucosa.<\/p>\n Los AINES tambi\u00e9n provocan un aumento en la adhesi\u00f3n de los leucocitos al endotelio vascular en la microcirculaci\u00f3n GI, que es un evento temprano y cr\u00edtico en la patog\u00e9nesis de las \u00falceras de la mucosa inducidas por los AINES.6<\/sup><\/p>\n La hemorragia GI inducida por los AINE aumenta con el uso de AINE con actividad de la COX-1, lo que reduce la agregaci\u00f3n plaquetaria.<\/p>\n Corticosteroides + AINES<\/strong><\/p>\n Los estudios retrospectivos han asociado el uso simult\u00e1neo de corticosteroides y AINES con las \u00falceras y las perforaciones GI en los perros y gatos.7, 8<\/sup> La administraci\u00f3n simult\u00e1nea de una dosis inmunosupresora de prednisona y una dosis ultrabaja de aspirina en perros sanos aument\u00f3 la frecuencia de diarrea leve y autolimitada, pero no aument\u00f3 la severidad de las lesiones GI en comparaci\u00f3n con la prednisona sola o con el placebo.5<\/sup><\/p>\n En un estudio que compar\u00f3 la administraci\u00f3n simult\u00e1nea de ketoprofeno<\/strong> (un AINE selectivo de la COX-1) y prednisolona<\/strong> con meloxicam<\/strong> (un AINE selectivo de la COX-2) y prednisolona, los perros tratados con ketoprofeno tuvieron lesiones GI significativamente m\u00e1s graves en comparaci\u00f3n con los perros tratados con meloxicam o los perros de control no tratados. Todos los perros tratados con ketoprofeno mostraron ser positivos para una prueba de sangre oculta en heces, y s\u00f3lo un perro tratado con meloxicam mostr\u00f3 ser positivo a la prueba.9<\/sup><\/p>\n En una comparaci\u00f3n de los efectos del flunixin y flunixin plus prednisona en el tracto GI de los perros, los perros que recibieron prednisona y flunixin desarrollaron lesiones GI m\u00e1s r\u00e1pidamente y las lesiones fueron m\u00e1s severas que en los perros que s\u00f3lo recibieron flunixin.10<\/sup><\/p>\n Las complicaciones de las \u00falceras GI incluyen hemorragia intraluminal, \u00falcera perforada y estenosis de las zonas afectadas. La perforaci\u00f3n y la peritonitis s\u00e9ptica son las secuelas m\u00e1s comunes de las \u00falceras GI que ponen en peligro la vida de los perros y gatos.7<\/sup><\/p>\n COMPLICACIONES HEMOST\u00c1TICAS Y RENALES\u00a0<\/strong><\/p>\n Poco se sabe sobre los efectos adversos hemost\u00e1ticos o renales de la terapia de combinaci\u00f3n de corticosteroides\/AINE.<\/p>\n En los perros, la combinaci\u00f3n de ketoprofeno y prednisolona caus\u00f3 una disminuci\u00f3n significativa en la TFG y el flujo plasm\u00e1tico renal, hiperalbuminemia, un aumento en la relaci\u00f3n albumina\/creatinina en la orina, y enzimuria con exfoliaci\u00f3n de las c\u00e9lulas epiteliales tubulares renales.<\/p>\n Se ha visto enzimuria anormal y exfoliaci\u00f3n de las c\u00e9lulas epiteliales tubulares renales en los perros que recibieron meloxicam y prednisolona, pero no se ha documentado otros indicios de disfunci\u00f3n renal.<\/p>\n La combinaci\u00f3n de meloxicam y prednisolona no caus\u00f3 cambios demostrables en los tiempos de hemorragia, mientras que la combinaci\u00f3n de ketoprofeno y prednisolona caus\u00f3 en gran medida tiempos prolongados de hemorragia de la mucosa y la cut\u00edcula, sin efecto sobre las medidas de la hemostasia secundaria (tiempo de protrombina, tiempo de tromboplastina parcial activado, concentraci\u00f3n de fibrin\u00f3geno).9<\/sup><\/p>\n El tratamiento profil\u00e1ctico puede estar justificada en los pacientes que est\u00e1n en riesgo a \u00falceras GI y que reciben ambos tipos de medicamentos.<\/p>\n PREVENCI\u00d3N DE COMPLICACIONES\u00a0<\/strong><\/p>\n En la actualidad no hay suficiente evidencia para recomendar medicamentos gastroprotectores en todos los perros o gatos que reciben AINES y\/o corticosteroides, pero la terapia profil\u00e1ctica puede estar justificada en los pacientes que est\u00e1n en riesgo de desarrollar \u00falceras GI y que reciben ambos tipos de medicamentos.<\/p>\n La administraci\u00f3n profil\u00e1ctica de misoprostol<\/strong> (un an\u00e1logo de las PGs), antagonistas de los receptores de la histamina-2 (p. ej. cimetidina<\/strong>, ranitidina<\/strong> o famotidina<\/strong>) e inhibidores de la bomba de protones (p. ej. omeprazol,<\/strong> pantoprazol<\/strong>) ha sido evaluada en los seres humanos y los perros.<\/p>\n En un estudio realizado con perros sanos, la famotidina, el pantoprazol y el omeprazol suprimieron de forma significativa la secreci\u00f3n de \u00e1cido g\u00e1strico, pero s\u00f3lo la administraci\u00f3n dos veces al d\u00eda de una suspensi\u00f3n de omeprazol cumpli\u00f3 el criterio para la eficacia terap\u00e9utica a las enfermedades relacionadas con los \u00e1cidos tal como se evalu\u00f3 en pacientes humanos.11<\/sup><\/p>\n El misoprostol ha demostrado su eficacia en la prevenci\u00f3n de las \u00falceras de la mucosa g\u00e1strica inducidas por la aspirina en los perros.12<\/sup> Sin embargo, en los perros con enfermedad del disco intervertebral tratados con dexametasona, ni el omeprazol ni el misoprostol fueron efectivos en la cicatrizaci\u00f3n o la prevenci\u00f3n del desarrollo posterior de \u00falceras estomacales.13<\/sup><\/p>\n En perros sometidos a una cirug\u00eda de columna y que recibieron succinato s\u00f3dico de metilprednisolona, ni la cimetidina, sucralfato, ni el misoprostol redujeron la hemorragia GI postoperatoria.3, 4<\/sup><\/p>\n TRATAMIENTO DE LAS COMPLICACIONES<\/strong><\/p>\n El tratamiento de la toxicidad GI es intensivo y principalmente sintom\u00e1tico. La anorexia y\/o los v\u00f3mitos son con frecuencia el primer signo de ulceraci\u00f3n y perforaci\u00f3n GI<\/strong>. Cualquier perro o gato que deje de comer o que vomite durante la terapia de combinaci\u00f3n de AINES y corticosteroides debe ser evaluado de inmediato por un veterinario.<\/p>\n V\u00f3mitos y diarrea: Las p\u00e9rdidas de l\u00edquidos y electrolitos debido al v\u00f3mito o la diarrea se tratan con los l\u00edquidos intravenosos disponibles en el mercado.<\/p>\n Complicaciones en la hemostasia: Las transfusiones sangu\u00edneas son necesarias en pacientes con complicaciones en la hemostasia.<\/p>\n Hipoproteinemia: La hipoproteinemia que resulta de la p\u00e9rdida de prote\u00ednas plasm\u00e1ticas en el tracto GI ulcerado puede corregirse con infusiones intravenosas de plasma.<\/p>\n Falla renal: Los principios generales del manejo de la falla renal inducida por f\u00e1rmacos inductores de falla renal incluyen el tratamiento de los signos que ponen en peligro la vida, tales como shock, insuficiencia respiratoria, hipercalemia, edema pulmonar, acidosis metab\u00f3lica y sepsis. Se debe evitar la administraci\u00f3n adicional de f\u00e1rmacos nefrot\u00f3xicos y se debe ajustar las dosis seg\u00fan corresponda a la TFG del paciente.<\/p>\n Peritonitis y septicemia bacteriana: Los antimicrobianos de amplio espectro est\u00e1n indicados cuando hay evidencia de peritonitis o septicemia bacteriana.<\/p>\n Dolor: El dolor debe ser manejado con analg\u00e9sicos opioides.<\/p>\n Perforaci\u00f3n GI: Si se sospecha o diagnostica perforaci\u00f3n GI en base a citolog\u00eda del l\u00edquido abdominal, radiograf\u00eda abdominal o ultrasonograf\u00eda o endoscop\u00eda, ser\u00eda necesario realizar una pronta exploraci\u00f3n y correcci\u00f3n quir\u00fargica. Tambi\u00e9n puede ser necesario abrir el drenaje abdominal.7<\/sup> Incluso con la pronta correcci\u00f3n quir\u00fargica, la perforaci\u00f3n GI tiene una alta tasa de mortalidad.<\/p>\n \u00dalceras GI: Los antiulcerosos pueden ser beneficiosos y ayudan a acelerar la cicatrizaci\u00f3n de las \u00falceras GI.<\/p>\n La \u201ceficacia\u201d cl\u00ednica de los medicamentos antiulcerosos suele evaluarse mediante la comparaci\u00f3n endosc\u00f3pica del da\u00f1o detectable de la mucosa y las \u00falceras en los pacientes tratados de control. Sin embargo, una verdadera \u00falcera es lo suficientemente profunda para alcanzar o penetrar la muscularis mucosa, que no se puede medir mediante una endoscopia. Las \u201c\u00falceras\u201d endosc\u00f3picas inducidas por los AINES vistas en estos estudios pueden no ser relevantes, ya que la hemorragia GI cl\u00ednicamente significativa es poco frecuente en los seres humanos o los perros con estas lesiones.14<\/sup><\/p>\n En la actualidad, hay datos limitados sobre la eficacia de estos medicamentos en los perros y ninguno de los f\u00e1rmacos antiulcerosos ha sido evaluado en los gatos.<\/p>\n En los seres humanos, los inhibidores de la bomba de protones son principalmente para la cicatrizaci\u00f3n y la prevenci\u00f3n de las \u00falceras GI en pacientes que toman tanto AINES tradicionales como inhibidores selectivos de la COX, y que tienen riesgo de factores asociados con complicaciones GI m\u00e1s frecuentes o graves, incluyendo pacientes con \u00falceras previas, personas mayores y los que reciben corticosteroides o anticoagulantes de manera concurrente.15<\/sup><\/p>\n El omeprazol, sucralfato y el misoprostol se limitan a formulaciones orales, que no son factibles en los pacientes que vomitan activamente o con probable presencia de perforaci\u00f3n GI.<\/p>\n Los bloqueadores H2 y el pantoprazol est\u00e1n disponibles en formulaciones inyectables.<\/p>\n RESUMEN<\/strong><\/p>\n Es muy dif\u00edcil predecir qu\u00e9 combinaciones de corticosteroides\/AINE (formulaci\u00f3n del f\u00e1rmaco, dosis, frecuencia de dosificaci\u00f3n, duraci\u00f3n del tratamiento) podr\u00eda tender efectos adversos en alg\u00fan paciente en particular. Por lo tanto, se debe usar una terapia concomitante solamente cuando sea m\u00e9dicamente necesario y con la supervisi\u00f3n cercana y cuidadosa del paciente. Es necesario realizar evaluaciones adicionales en los perros y los gatos, pero los f\u00e1rmacos inhibidores de la bomba de protones, como el omeprazol, parecen ser la mejor opci\u00f3n para la farmacoterapia de las \u00falceras GI ya que sus efectos son terap\u00e9uticos y profil\u00e1cticos. El manejo de los efectos adversos hemost\u00e1ticos y renales es principalmente de apoyo.<\/p>\n La terapia concomitante con combinaciones de corticosteroides y AINES s\u00f3lo debe emplearse cuando sea medicamente necesario y con la supervisi\u00f3n cercana y cuidadosa del paciente.<\/p>\n Referencias<\/strong><\/p>\n Interspecies differences in renal localization of cyclooxygenase isoforms: Implications in nonsteroidal anti-inflammatory drug-related nephrotoxicity. Khan KN, Venturini CM, Bunch RT, et al. 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